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Dr. Gregory House (Hugh Laurie), é um brilhante profissional da área médica, desprovido de boas maneiras, rude honestidade e uma certa acidez. Embora a sua conduta possa ser tachada de extremamente anti-social, House é um especialista cujo raciocínio não é nada convencional e possui instinto certeiro em seus diagnósticos, que o permite ser respeitado por todos.

A cada episódio, House encara um novo paciente, com sintomas inexplicáveis, e junto de sua equipe de médicos dedicados e enfermeiras, ele deve descobrir misteriosos casos... antes que seja tarde!